Высоконормальный ттг

Высоконормальный ттг



К.м.н. Мирошников С.В., д.м.н. Нотова С.В.

Оренбургский государственный университет, Оренбургская государственая медицинская академия, Оренбургская областная клиническая больница №2

Оглавление:

Высоко-и низконормальный уровень ТТГ: влияние на общие неспецифические адаптационные реакции организма

Определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) является тестом первого уровня для выявления нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ), в том числе субклинических изменений. Общепринятые референсные значения уровня ТТГ составляют 0,4-4,0 мЕд/л. В то же время в литературе появились данные о том, что в общей популяции, при исключении из выборки носителей антител к ЩЖ и лиц имеющих зоб, лишь в 8 % случаев уровень ТТГ превышает 2,5 мЕд/л. На основании этого было высказано предположение, что высоконормальный уровень ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений [4,5]. Таким образом, безусловно, уровень ТТГ оказывает влияние на функциональные резервы организма и его адаптационные возможности.

В последнее время для определения состояния адаптации широка используется методика определения общих неспецифических адаптационных реакций, предложенная Л.Х.Гаркави, Е.Б.Квакиной, М.А.Уколовой, согласно которой ответом организма человека на слабые воздействия является реакция тренировки, на воздействия средней силы – реакции спокойной и повышенной активации [1,2,3]. При сильном воздействии реакция повышенной активации переходит в стресс или переактивацию. При этом стресс и переактивация рассматриваются в качестве неспецифической основы предпатологии и патологии. Сложные нейроэндокринные, иммунные и метаболические нарушения, характеризующие каждую из адаптационных реакций организма, находят определенное отражение в морфологическом составе «белой крови».

Целью настоящего исследования явилось изучение возможного влияния высоко- и низконормального уровня ТТГ на показатели неспецифических реакций адаптации.



Материал и методы

В исследование были включены 134 юношей-студентов 1 курса Оренбургского государственного университета, проживающие в г. Оренбурге. Возраст исследуемых составиллет. Критериями исключения явились наличие острых и хронических заболеваний. Обследование проводилось в осеннем семестре. Дизайн соответствовал проспективному исследованию независимых групп. Все обследуемые были ранжированы на 2 группы в зависимости от значений ТТГ. Лица с высоконормальным (2,6-4,0 мЕд/л) уровнем ТТГ составили 1 группу ( n =67), низконормальным (0,4-2,5 мЕд/л) — 2 группу ( n =67).

Исследование уровней ТТГ, свободных Т4 и Т3 в сыворотке крови выполнялось методом усиленной хемилюминесценции «AMERLITE». Для проведения общего анализа крови использовался анализатор гематологический MEDONIC CA-620 А/О Юнимед Москва 2002 г. MEDONIC C*Статистическая обработка полученного материала проводилась с применением общепринятых методик при помощи приложения « Excel » из программного пакета « Office XP » и « Statistica 6.0», включая определение средней арифметической величины (М), стандартной ошибки средней ( m ), оценку достоверности различий по Стьюденту.

Результаты и их обсуждение

Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о том, что у лиц 1 и 2 групп, различия в показателях уровня гемоглобина крови, количества лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов оказались статистически не значимыми (р=1,5; р=1,6; р=0,2; р=1,5).



У лиц 1 группы отмечается достоверное (р<0,01) увеличение количества лимфоцитов, эозинофилов и снижение числа моноцитов крови.

Таблица 1 Показатели гемограммы у лиц с высоконормальным (1-я группа) и низконормальным (2-я группа) уровнем ТТГ, М± m ,

Лейкоциты, × 10 9 кл/л

Примечание: * — Достоверные различия (р<0,01) с низконормальным уровнем ТТГ

Для определения вида неспецифической реакции адаптации, использовали кла cc ификацию Гаркави Л.Х. и соавт. 1986., согласно которой нормальное количество лимфоцитов крови соответствует реакции тренировки (активации), лимфопения характеризует стресс, а повышенное количество лимфоцитов свидетельствует о реакции переактивации.



Как видно из представленных данных, у лиц 1 группы наблюдался лимфоцитоз, что характеризует состояние не резко выраженной переактивации. Количество лимфоцитов во 2 группе соответствовало верхней границе нормальных значений без отклонений степеней напряженности, что свидетельствует о состоянии повышенной активации высокого уровня реактивности.

При оценке распространенности выявленных неспецифических реакций адаптации получены следующие данные:

Представленные на диаграмме данные свидетельствуют о том, что в 1 группе в состоянии переактивации находились 50 человек (72,6%) и только 17 человек (25,4%) в состоянии активации. Во 2 группе реакция переактивации и активации отмечалось у 23 (34,3%) и 44 человек (65,7%) соответственно.

Таким образом, при высоконормальном уровне ТТГ имеются изменения периферической крови характерные для не резко выраженной переактивации, которая является неспецифической основой предболезни и в дальнейшем, возможно, негативно повлияет на истинные клинические исходы.

1) Начало обучения в ВУЗе приводит к напряжению адаптационных реакций.



2) Высоконормальный уровень ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и психо-эмоциональных расстройств), т.е. может оказывать влияние на гомеостатические параметры организма.

3) У лиц с высоконормальным уровнем ТТГ в переферической крови имеются изменения, характерные для реакции не резко выраженной переактивации, которая является неспецифической основой донозологических состояний и предболезни.

4) При низконормальный уровень ТТГ выявлены изменения гемокомплекса, характерные для реакции повышенной активации высокой степени реактивности, которая являются неспецифической основой нормы.

1. Агаджанян Н.А., Марачев А.Г., Бобков Г.А. Экологическая физиология человека // М.: Крук, 1998. – С.416.

2. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Роль адаптационных реакций в патологических процессах и простые критерии этих реакций у людей // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. – Пущино, 1975. – С..



3. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С. Антистрессорные реакции и активационная терапия. Реакция активации как путь к здоровью через процессы самоорганизации // Москва – «ИМЕДИС».-1998.-С. 17-63.

4. Подзолков А.В., Фадеев В.В. Высоко-и низконормальный уровень ТТГ: клиническая картина, психоэмоциональная сфера и качество жизни больных с гипотиреозом // Клин.экспер. тиреоидология. № 4. 2010 . С. 58-59.

5. Свиридонова М.А., Фадеев В.В., Ильин А.В. Циркадианная и индивидуальная вариабельность уровня ТТГ и тиреоидных гормонов у лиц без нарушения функции щитовидной железы // Клин.экспер. тиреоидология. №1. 2010 . С. 39-40.

Источник: http://www.rusnauka.com/16_ADEN_2011/Medecine/7_87966.doc.htm

ТТГ у женщин — таблица норм для разных возрастов. Что делать, если ТТГ повышен?

Гормоны – что это такое? Они представляют собой важнейшие вещества, принимающие участие в регулировании различных процессов: это и обмен веществ, и репродуктивная деятельность, и психически-эмоциональное состояние человека. ТТГ у женщин – это тиреотропный гормон, показатели которого могут указывать на изменения, происходящие в организме.

Общие данные о гормоне

ТТГ – что означает эта аббревиатура? Тиреотропный гормон, или тиреотропин – это важнейший регулятор, контролирующий работу щитовидной железы. Она несет ответственность за продуцирование тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Последние, в свою очередь, отвечают за деятельность репродуктивной системы, обменные процессы жиров, белков и углеводов, корректную работу сердечной мышцы и функционирование сосудов.

ТТГ, совместно с Т3 и Т4, способствует выработке глюкозы, участвует в тепловом обмене, контролирует процесс выработки эритроцитов.

Особенностью тиреотропного гормона является то, что уровень его содержания колеблется и имеет суточный характер. Наивысшее его значение фиксируется в 3 часа ночи, а с 9 часов утра до 6 вечера этот показатель снижается.

Вырабатывается тиреотропин гипофизом, который расположен в головном мозге. Норма гормонов щитовидной железы у женщин и мужчин имеет разные стандарты, причем в разном возрасте они отличаются.

Важно! Норма для женщин зависит от их возраста. Если показатель ТТГ отклоняется от нормального уровня, то это может указывать на заболевания надпочечников или гипофиза, из-за чего щитовидная железа начинает работать неправильно. Колебания содержания ТТГ и отклонение от нормы также наблюдаются в периоды гормональной нестабильности – во время беременности, в лактационный период, а также при менопаузе.



Норма содержания ТТГ у женщин в зависимости от возраста

Допустимый уровень ТТГ у женщин – это показатель, который прямо зависит от возраста, гормонального статуса, наличия приобретенных или врожденных патологий. Для 20 лет, 40 лет, 50 лет допустимый показатель разный. Определить его поможет таблица.

Период вынашивания плода

0,2 – 3,5 мМе/л (в зависимости от периода беременности)

Следует отметить, что, по мере старения организма, функция щитовидной железы снижается, поэтому у женщин после 50 лет (чаще – в возрастелет) нижняя граница показателя ТТГ — 0,4 мкМе/мл, верхняя – 10 мкМе/мл.

Колебания нормы ТТГ связаны с различной потребностью в этом гормоне на разных этапах жизни.



Помимо уровня содержания ТТГ, необходимо также учитывать показатели Т3 и тироксина (Т4). Норма для первого — около 3,5 – 0,8 мкМЕ/мл, Т3 свободный – 2,62-5,69 пмоль/л.

Норма Т4 у женщин – 0,8-1,8 мкМЕ/мл, Т4 свободный – 9-19 пмоль/л.

Этот гормон играет большую роль для полового развития девушек. Его уровень влияет на синтез половых гормонов. Если ТТГ понижен, то у девочек наблюдаются следующие отклонения:

  • замедление процесса полового созревания;
  • задержка начала менструации;
  • рост грудных желез замедляется;
  • размеры клитора и половых губ имеют меньшие размеры;
  • отсутствует естественный интерес к половой жизни.

Когда у девочек младше 8 лет отмечают длительное повышение ТТГ, половое созревание наступает преждевременно. Проявляется это в увеличении молочных желез в раннем возрасте, раннем наступлении менструации и покрытии волосками подмышечных впадин и лобка.

Обратите внимание! У женщин при беременности норма гормона тиреотропина отличается от данных, которые указаны в таблице. В каждом триместре его показатели меняются:


  • в первом триместре показатель ТТГ колеблется в пределах 0,1-0,4 мкМе/мл;
  • во втором – 0,2-2,8 мкМе/мл;
  • в третьем – от 0,4 до 3,5 мкМе/мл.

При обследовании специалисты обращают особое внимание на изменение гормонов ТТГ и Т4, Т3. Рекомендуется регулярно проверять их уровень во время беременности, в возрасте после 40 лет (перед менопаузой), а также после 60 лет.

В каких случаях следует сдать анализ на содержание ТТГ?

Зная о том, за что отвечает ТТГ, необходимо осознавать важность своевременного проведения гормональных исследований для здоровья женщины в разные годы жизни и ее репродуктивных возможностей.

Анализ на содержание в крови у женщин ТТГ следует сдать, если наблюдаются определенные отклонения:

  • психологические и неврологические нарушения: депрессивные состояния, нарушения сна, раздражительность, апатия, беспричинная агрессия;
  • постоянная вялость и слабость;
  • снижение либидо;
  • болевые ощущения в области горла;
  • активное выпадение волос вплоть до облысения;
  • невозможность забеременеть в течение продолжительного времени;
  • аменорея — отсутствие менструаций на протяжении нескольких менструальных циклов;
  • температура часто опускается ниже 36 градусов;
  • набор лишнего веса при отсутствии аппетита;
  • повышение аппетита, которое сложно контролировать;
  • постоянные, не проходящие головные боли;
  • частая диарея;
  • щитовидная железа содержит уплотнения;
  • нарушение работы мышц;
  • мелкая дрожь по всему телу, особенно – в верхних конечностях.

Также анализ ТТГ проводят в следующих случаях:

  • при подозрении на наличие аутоиммунных заболеваний;
  • при планировании беременности в целях предупреждения генетических отклонений у ребенка;
  • в ходе лечения некоторых заболеваний для отслеживания эффективности проводимых мероприятий;
  • если ранее были обнаружены нарушения функционирования щитовидной железы в качестве планового обследования.

В результате проведения исследования специалист может обнаружить, что показатели гормона ТТГ находятся в норме, повышены или понижены. Отклонения отражаются на женской половой системе и ее общем состоянии.



Основные причины повышения уровня тиреотропина и подход к лечению

Если у женщин ТТГ повышен, что это значит? Повышенный ТТГ у женщин – результат целого ряда патологических нарушений в работе внутренних органов. К ним относят:

  • опухолевые процессы, затрагивающие гипофиз;
  • недостаточность надпочечников;
  • повреждения щитовидной железы – опухоль, травма, облучение;
  • гестоз – осложнение течения второй половины беременности, для которого свойственны появление белка в моче, повышение уровня артериального давления, скрытые и видимые отеки.

К другим факторам, под влиянием которых повышается концентрация тиреотропного гормона, относят следующие:

  • недостаток йода в организме;
  • чрезмерные физические нагрузки;
  • оперативные вмешательства, связанные со щитовидной железой;
  • прием некоторых лекарственных средств – нейролептиков, противорвотных и противосудорожных препаратов;
  • психические расстройства;
  • проведенная операция, связанная с удалением желчного пузыря;
  • генетическая предрасположенность.

Если допустимая норма ТТГ у женщин повышена, наблюдаются следующие симптомы:

  • сбой менструального цикла – скудные выделения, сопровождающиеся болезненными ощущениями, маточные кровотечения, полное отсутствие менструаций;
  • ощущение зябкости, озноба;
  • сердечный ритм замедляется до показателя менее 55 ударов в минуту;
  • ощутимая прибавка в весе;
  • нарушение функционирования пищеварительной системы, которое проявляется в запорах, замедленном опорожнении желудка;
  • отечность век, губ, конечностей;
  • слабость мышц.

Обратите внимание! В том случае, когда высокий уровень тиреотропина связан с аденомой гипофиза, наблюдаются специфические симптомы — падает зрение, появляются регулярные боли в голове, локализующиеся в височной области, в поле зрения появляются темные или прозрачные пятна.

Если тиреотропный гормон содержится в концентрации, превышающей показатель в 4 мкМЕ/мл, показано проведение комбинированной терапии, которая включает прием калия йодида и тиреоидного гормона.



Также, если повышен ТТГ, назначают диету, соблюдение которой позволит восстановить баланс гормонов, насытить организм такими веществами, как марганец, селен и кобальт – именно они способствуют усвоению организмом йода. При завышенной норме необходима правильно организованная система питания – это гарантия восстановления метаболических процессов.

Факторы снижения уровня ТТГ в организме женщины

Если ТТГ у женщины понижен, это может указывать на:

  • доброкачественный опухолевый процесс, затрагивающий область щитовидной железы;
  • энцефалит;
  • повреждение гипофиза, спровоцированное механическим воздействием;
  • болезнь Грейвса;
  • гипоталамо-гипофизарную недостаточность;
  • болезнь Пламмера.

Кроме того, ТТГ может повышаться вследствие эмоциональных перенапряжений, стрессовых ситуаций, дефицита калорий.

В условиях, при которых допустимое значение гормона понижено, наблюдают такие проявления:

  • резкое беспричинное похудение;
  • хрупкость костной ткани, что проявляется в боли в костях, частых переломах, множественном кариесе;
  • учащенное сердцебиение, сопровождающееся повышением артериального давления;
  • ощущение песка в глазах;
  • ломкость ногтей и их замедленный рост;
  • потливость и чувство жара;
  • повышение аппетита;
  • быстрая смена настроения;
  • частый стул;
  • приступы слабости отдельных мышц тела и конечностей.

Низкий ТТГ требует лечения. Обычно врач предписывает прием препаратов, которые содержат тиреотропный гормон в разных дозах. В ходе терапии рекомендуется исключить из рациона богатые жирами и холестерином продукты, увеличить количество потребляемых овощей.



Как определить уровень гормона?

Причины и последствия изменения нормального уровня содержания ТТГ – важный вопрос при рассмотрении указанной проблемы. Нарушение может привести к таким осложнениям, как бесплодие, самопроизвольное прерывание беременности, патологии плода, приобретенные при внутриутробном развитии, досрочное отслоение плаценты.

Чтобы определить, находится ли уровень ТТГ у женщин в норме, необходимо пройти специальный тест. Перед этой диагностической процедурой необходимо ознакомиться с правилами о том, как правильно сдавать его.

  • Для получения качественного результата женщинам необходимо сдавать кровь в утреннее время, с 8 до 12 часов, поскольку наибольшее количество гормона вырабатывается именно в этот период;
  • желательно проводить тест натощак, а за двое суток до него отказаться от жирной еды;
  • за несколько дней до процедуры рекомендуется отказаться от употребления спиртных напитков, а также курения;
  • за два дня до теста не следует употреблять препараты с содержанием стероидных и тиреоидных гормонов;
  • перед диагностикой следует воздержаться от эмоционального перенапряжения.

Тест на определение показателей ТТГ и Т4 свободный, а также Т3, позволит выявить заболевания, которые представляют серьезную угрозу для полноценной жизни женщины. Важно своевременно проходить эту процедуру беременным, а также тем, кто имеет наследственную предрасположенность к гормональным нарушениям. Это правило качается также женщин после 50 лет, у которых, по мере старения организма, замедляются все внутренние процессы. Повышенный или пониженный гормон ТТГ у женщин практически во всех случаях свидетельствует об отклонениях в работе внутренних органов.

Зная, за что отвечает у женщин тиреотропный гормон, необходимо осознавать важность своевременной диагностики его уровня, выявления патологий и их лечения. Норма ТТГ у женщин по возрасту отличается, что связано с изменением потребности в нем на протяжении жизни. Определить, являются ли эти показатели нормальными, может только специалист при помощи проведения теста.

Источник: http://simptom-lechenie.ru/ttg-norma-soderzhaniya-dlya-raznyx-vozrastov-prichiny-izmeneniya-urovnya.html



Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему: ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ

Автореферат диссертации по медицине на тему ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ

На правах рукописи

ПОДЗОЛКОВ АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА:

ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ

14.01.02 — эндокринология



АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель: Фадеев Валентин Викторович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО МГМСУ



Демидова Татьяна Юльевна

доктор медицинских наук, профессор, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_» _ 2011 года в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр по адресу:, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.



С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор:

Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. В исследовании NHANES-III было показано, что распространенность гипотиреоза среди подростков и взрослых жителей США составила 4,6% (0,3% манифестный, 4,3% субклинический). (Hollowell J. G., 2002) В колорадском популяционном исследовании, повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был обнаружен у 9,5% обследованных. В зависимости от пола и возраста, распространенность гипотиреоза варьировала от 3 до 21%, составляя 4 -21% у женщин и 3-16% — у мужчин. Наиболее часто выявляли субклинический гипотиреоз: в 74% наблюдений уровень ТТГ составили 5,1-10 мЕд/л, а в 24% превысил 10 мЕд/л. (Canaris G. J., 2000) Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. (Фадеев В.В., 2002) Приведенные эпидемиологические данные определяют важность изучаемой проблемы.

Одной из наиболее актуальных проблем современной тиреоидологии является вопрос целесообразности сужения референсного интервала для уровня ТТГ. В связи с тем, что в популяции уровень ТТГ 2,0 — 4,0 мЕд/л определяется относительно редко (около 5%), было высказано предположение, что высоконормальный диапазон ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечнососудистых, когнитивных и психо-эмоциональных). (Brabant G., 2006, Ва-loch Z., 2003, Gursoy А., 2006).



В зарубежной литературе появились публикации в пользу целесообразности снижения верхнего норматива ТТГ, что послужило поводом для разработки рекомендаций Национальной академией клинической биохимии США. (Baloch Z., 2003)

Заместительная терапия гипотиреоза подразумевает назначение препаратов левотироксина (L-T4), при этом контрольным параметром, на основании которого делается вывод о ее адекватности, является уровень ТТГ. Компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в

пределах нормы (0,4 — 4,0 мЕд/л). По аналогии с дискуссией относительно референсного диапазона для уровня ТТГ, в последние годы стал обсуждаться целевой диапазон уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Вместе с тем, исходя из данных эпидемиологических исследований о распространенности низконормального уровня ТТГ в общей популяции, стали высказываться предложения о том, что и целевой уровень ТТГ на фоне заместительной терапии целесообразно поддерживать в интервале от 0,4 до 2,0 мЕд/л. (Brabant G., 2006) Тем не менее, до настоящего времени опубликованы лишь единичные клинические исследования, демонстрирующие преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ по сравнению с высоконормальным, что и определяет актуальность представленной работы. (Pollock М. А., 2001, Skinner G. R. 1997).

Оптимизировать заместительную терапию первичного гипотиреоза L-тироксином, оценив преимущества и недостатки поддержания уровня ТТГ в низко- (0,4 — 2,0 мЕд/л) и высоконормальном диапазоне (2,0 — 4,0 мЕд/л).

1. Сравнить особенности клинической картины у женщин репродуктивного возраста с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином в зависимости от диапазона значений ТТГ в пределах референсного интервала;



2. Оценить состояние липидного спектра у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии L-тироксином

3. Изучить динамику ранних предикторов эндотелиальной дисфункции, (гомоцистеин и С-РБ) у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии L-тироксином

4. Выявить изменения в психо-эмоциональной сфере и оценить отклонения в уровнях тревожности и депрессии у больных гипотиреозом с

низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь тироксином

5. Изучить состояние когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ьтироксином



6. Оценить качество жизни больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ьтироксином

Впервые была произведена оценка липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции у пациенток с гипотиреозом репродуктивного возраста в зависимости от уровня ТТГ в пределах референс-ного диапазона.

Произведена комплексная оценка состояния психо-эмоциональной и когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии ЬТ4. Изучено качество жизни женщин репродуктивного возраста, находящихся на заместительной терапии 1.-Т4 в низко- и высоконормальном диапазоне ТТГ.

Впервые в проспективном исследовании с перекрестным дизайном проведено сравнение клинических проявлений, показателей качества жизни и факторов сердечно-сосудистого риска у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии 1_-тироксином. С учетом этого разработаны практические рекомендации по обследованию и ведению пациенток с первичным гипотиреозом.

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ 24 июня 2010 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрав-

соцразвития РФ и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра Минздравсоцразвития.

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 122 литературных источников.

Материалы и методы

Набор материала производился в течение гг. в отделении общей эндокринологии клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (директор — акад. Дедов И.И.), на базе амбулаторно-поликлинического отделения клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова и ООО МЦ «Винцера» (директор — проф. Захарова М.Н.).

В проспективном исследовании приняли участие 60 пациенток с диагнозом: первичный гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации как исход хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ). Также в число 60 пациенток вошли женщины с диагнозом первичный гипотиреоз, развившийся в результате оперативного лечения многоузлового эутиреоидного зоба. Верификацию первичного гипотиреоза и ХАИТ проводили на основе анамнестических данных и предоставленной медицинской документации. Диагноз ХАИТ был установлен ретроспективно в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов. Использовались следующие критерии включения и исключения:

2. Возраст от 16 до 50 лет;

3. Отсутствие любой тиреоид-ной патологии, сопровождающейся синдромом тиреотоксикоза, в анамнезе;

4. Установленный ранее первичный гипотиреоз;

5. Прием препаратов 1.-Т4 в дозе, позволяющей поддерживать нормальный уровень ТТГ (0,4 — 4,0 мЕд/л);

6. Наличие регулярного менструального цикла;

7. Отсутствие тяжелых хронических заболеваний органов и систем.

1. Возраст моложе 16 лет и старше 51 года;

2. Декомпенсированный гипотиреоз (ТТГ > 4,0 мЕд/л) или медикаментозный тиреотоксикоз (ТТГ < 0,4 мЕд/л)

5. Наличие хронических соматических и сопутствующих эндокринных заболеваний;

6. Синдром тиреотоксикоза в анамнезе

На начальном этапе проводился скрининг женщин с первичным гипотиреозом. Исходя из критериев включения и исключения, была отобрана 71 пациентка. Из них полностью закончили исследование 60 женщин, при этом выбывшие пациентки не включались в расчет при описании исходных выборок. Завершившие исследования женщины были разделены на две группы в зависимости от первоначального уровня ТТГ. В первую группу вошли 30 пациенток с уровнем ТТГ от 0,4 до 2.0 мЕд/л, что соответствует низконормальному уровню референсного интервала. Во вторую группу вошло 30 женщин с уровнем ТТГ в диапазоне 2.1 — 4.0 мЕд/л, что соответствовало высоконормальному интервалу референс-ных значений.

Учитывая уровень ТТГ, анамнестические данные и клинико-антропометрические параметры, после формирования исследуемых групп осуществлялась коррекция принимаемой дозы ЬТ4. Увеличение или уменьшение дозы 1.-Т4 производили с целью достижения перекре-

ста значений ТТГ через 3 мес. наблюдений. (Рис. 1)

Рис. 1 Дизайн исследования

Обследование проведено по стандартной разработанной программе с заполнением персональной карты пациента в ходе первого и второго визитов.

Клинико-анамнестическое исследование включало в себя выяснение социального и семейного положения, образования и условий жизни. Контроль общего здоровья и тиреоидной системы осуществляли, используя обще-клинические и лабораторные тесты. Оценка состояния тиреоидной системы основывалась на детализации жалоб, данных о длительности основного заболевания, особенностях проводимого лечения и его эффективности.

Все результаты обследования заносились в специально разработанную и одобренную этическим комитетом ММА им. И. М. Сеченова «карту пациента».

Для проведения гормонального обследования у пациенток в утренние часы с 8-30 доосуществляли забор крови из кубитальной вены. Исследование ТТГ, свободного 14, и свободного ТЗ проводили с использованием метода усиленной хемилюминесценции на автоматизированном иммуно-хемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, Германия-США).

Параметры липидного спектра оценивали на автоматическом биохимическом анализаторе VitaLab Flexor (Vital Scientific, Нидерланды). Использовали тест-системы DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. (Германия).

Уровень гомоцистеина определяли на автоматическом иммуно-хемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, Германия — США).

Для определения уровня С-реактивного белка использовали тест-системы фирмы (Human GmbH. Германия) — С — реактивный белок -Humatex CRP латекс-тест.

Качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника SF 36 (The MOS 36-item Short Form Health Survey).

Для выявления тревожно-депрессивных состояний использована госпитальная шкала тревоги и депрессии (HDRS), дополненная шкалами Цунга и Гамильтона.

В оценку когнитивной сферы было включено тестирование устойчивости внимания, эффективности работы и психологической устойчивости с помощью математической модели таблиц Шульте. Учитывая тот факт, что у большинства пациентов с субклиническим гипотиреозом имеется от одного до нескольких классических симптомов гипотиреоза, нами была использована анкета, включающая в себя 12 наиболее распространенных симптомов гипотиреоза (сухость кожи, прибавка массы тела, запоры, озноб и т.д.). В анкете была произведена градация степени проявления того или иного симптома от его полного отсутствия до максимальной выраженности.

Математическую обработку результатов проводили с помощью статистического пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc., USA) версия 14.0, русифицированная. Для описания всего массива данных производился расчет средних величин, стандартных отклонений, стандартных ошибок, минимума, максимума, 95% доверительных интервалов, относительных величин. Для оценки значимости различий данных в группах, применялись метод Манна-Уитни (для двух независимых групп), тест Вилкоксона (для двух зависимых групп). Для изучения взаимосвязи между признаками использовали непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном ис-

следовании принимался равным 0,05. В каждом конкретном случае указывалась фактическая величина уровня значимости.

Результаты и их обсуждение

Клиническая картина и симптоматика гипотиреоза.

Проведенный нами сравнительный анализ клинической картины заболевания на начальном этапе исследования позволил сделать вывод, что пациентки, находящиеся в эутиреозе и разделенные на группы по принципу высоконормального и низконормального ТТГ, имеют в целом схожие клинические проявления за исключением ряда симптомов. Было бы неверно говорить, что те или иные симптомы встречались чаще, скорее речь идет о степени выраженности определенных нарушений, будь то запоры, сухость кожи, осиплость голоса и т.д. (Рис. 2,3)

0 100

Сухость КОЖИ Озноб Прибавка веса Запоры Охриплость голоса Снижение слуха

(нет С слабо □умеренно ■ сильно

0 100

Кожные парестезии Уменьшение.. Замедленность.. Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз

Кожные парестезии Уменьшение. Замедленность. Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз

■ нет □ слабо ^ умеренно В сильно

Рис. 2,3 Сравнение клинической картины на старте исследования

При снижении дозы 1-Т4, женщины стали обращать внимание на усугубление «кожных» симптомов гипотиреоза: отечность периорбиталь-ной области, чувство кожных парестезий и плохой переносимости холода, чувство сухости кожи рук и лица. Некоторые обследованные отмечали снижение жизненного тонуса, по субъективным ощущениям им стало

сложнее выполнять привычную работу. Можно полагать, что перевод женщин из низконормального интервала ТТГ в высоконормальный послужил причиной возникновения соматического дискомфорта, ухудшения восприимчивости к температурным колебаниям, нарастания ряда кожных симптомов.

Напротив, на фоне увеличения дозы 1.-Т4 пациентки стали активнее, их общее состояние изменилось в лучшую сторону, стали реже возникать проблемы с запорами и избыточным весом. Если на старте исследования каждая третья женщина жаловалась на умеренно выраженную прибавку массы тела, то при переходе в низко-нормальный интервал ТТГ, лишь у 10% женщин сохранился данный симптом. Т.о. модификация дозы 1.-Т4 в обеих группах кардинально не повлияла на симптоматику гипотиреоза, хотя и изменила интенсивность отдельных его проявлений. (Рис. 4,5)

0 100

I Группа 1а I ф Сухость кожи ■ Озноб ■ Прибавка веса ■ Запоры ■ Охриплость.. ■ Снижение слуха ■ I Группа 2 а 1 | Сухость кожи ■ Озноб ■ Прибавка веса ■ Запоры Охриплость.. Снижение слуха

1нет г слабо О умеренно ■ сильно

0 100

Замедленность.. I Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз ■ I Группа 2 а I Кожные парестезии

Уменьшение.. I Замедленность.. | Огрубение кожи I Зябкость I Отеки вокруг глаз |

Мнет □ слабо В умеренно

Рис. 4, 5 Итоговое сравнение клинической симптоматики после модификации дозы 1.-Т4

При исходном гормональном тестировании уровень ТТГ в группе с низконормальным диапазоном был закономерно ниже, чем во второй (2,1 -4,0 мЕд/л) и составлял 1,18 ± 0,56 мЕд/л и 3,53 ± 0,96 мЕд/л (М ± Бй)

соответственно (р = 0,001), что было непременным условием для начала исследования (рис. 6). Обращает на себя внимание наличие значимых различий биохимических показателей крови между двумя группами уже на этом этапе исследования: ЛПОНП (р = 0,001), ЛПНП (р = 0,02), общий холестерин (р = 0,002), триглицериды (р = 0,03) и гомоцистеин (р = 0,02) достоверно выше в группе 2 (группа с высоконормальным диапазоном значений ТТГ)- Следует подчеркнуть, что на старте исследования значения гомоцистеина и СРВ были несколько выше в группе с высоконормальным ТТГ (рис. 7).

6 4 2 О

I Группа! □ Группа 2

Рис. 6 и 7 Сравнение гормональных и биохимических показателей крови на старте исследования

В соответствии с дизайном исследования в группе с низконормальным ТТГ была произведена коррекция (уменьшение) принимаемой дозы L-Т4, что позволило сформировать новую группу, которая получила индекс 1а в высоконормальном интервале ТТГ.

На фоне уменьшения дозы L-T4 статистически значимых колебаний изучаемых биохимических показателей крови не выявлено. Вместе с тем, отмечена тенденция к увеличению основных атерогенных показателей липидного спектра. Уровень ЛПОНП возрос по сравнению со стартом

исследования (р = 0,02). (рис. 8) При корреляционном анализе была выявлена статистически значимая прямая умеренная связь между уровнями ТТГ и гомоцистеина г = 0,416 (р = 0,022)

«группа 1 □группа 1а

Рис. 8 Динамика биохимических показателей крови на фоне уменьшения дозы 1.-Т4

Во 2 группе доза 1.-Т4 была увеличена, что сопровождалось снижением уровня ТТГ до значений 0,4 — 2,0 мЕд/л. (группа 2а). На фоне модификации заместительной терапии большинство показателей не изменили своих значений и находились на том же уровне, что и вначале исследования. Достоверных различий между параметрами липидного спектра до и после коррекции терапии получено не было.

Стоит отметить, что на фоне увеличения дозы 1.-Т4 в группе с низконормальным ТТГ было отмечено снижение уровней ранних предикторов эн-дотелиальной дисфункции: С-реактивного белка (р = 0,004) и гомоцистеина (р = 0,05). Была выявлена прямая слабая корреляционная связь между уровнем ТТГ и индексом атерогенности г = 0,287 (р = 0,03). (Рис. 9)

Этот факт особенно ценен, учитывая данные мета-анализа проспективных исследований, который показал, что уменьшение концентрации го-моцистеина в сыворотке крови на 25% сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11%.

(группа 2 □ группа 2а

Рис. 9 Динамика биохимических показателей крови после увеличения дозы I.-Т4

Сравнение двух групп через 3 мес. от момента коррекции дозы ЬТ4 показало, что модификация заместительной терапии позволила добиться перекреста значений уровней ТТГ в исследуемых группах (р = 0,001).

При этом существенной динамики изучаемых биохимических показателей выявлено не было. Как и на старте исследования уровни о.холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, гомоцистеина и С-реактивного белка были несколько выше во 2а группе. Вместе с тем, нами отмечена едва уловимая тенденция сближения различий изучаемых показателей, однако, продолжительность настоящего исследования не позволила оценить развитие наметившейся динамики.

Таким образом, полученные данные позволяют высказаться в пользу некоторых преимуществ поддержания низконормального уровня ТТГ на фоне заместительной терапии первичного гипотиреоза. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимо проведение проспективных

исследований, которые бы отслеживали осложнения гипотиреоза, в частности частоту сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получавших различные варианты заместительной терапии.

Оценка уровней тревожных и депрессивных состояний

Известно, что головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту ти-реоидных гормонов в организме, что приводит к нарушениям в психоэмоциональной и когнитивных сферах. Чаще это проявляется подавленным настроением, необъяснимой тоской, выраженной или маскированной депрессией, ослаблением внимания, снижением концентрации и работоспособности. На основании тестирования больных по шкале (НОЯБ) установлено, что на старте исследования уровень тревожных и депрессивных состояний был выше в группе с высоконормальным ТТГ. Субклинические расстройства выявлялись как в первой, так и во второй группах, однако в группе с высоконормальным уровнем ТТГ в 10% случаев имело место манифестное тревожное состояние, чего не наблюдалось в группе, где уровень ТТГ соответствовал низконормальному интервалу. Однако значимого различия между уровнями тревожности и депрессии в обеих группах отмечено не было (р = 0,203 и 0,305). (Рис. 10,11)

100 93,3 83,3 100

,7 6,7 0 ГП 20 0

Нет тревоги Субкли-ое Манифестное расст-во рэсст-во

■ Группа! □ Группа 2

Нет тревоги Субкли-ое Манифестное расст-во рэсст-во «Группа! О Группа 2

Рис. 10 и 11 Показатели уровней тревожности и депрессии на начальном этапе исследования по данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии (НОКБ)

Данные, полученные с использованием более чувствительной шкалы Гамильтона, были во многом сопоставимы с результатами тестирования по шкале HDRS. Выявлено, что в группе с высоконормальным ТТГ манифестные тревожные расстройства встречались в 6,7% случаев. Помимо этого установлено, что субклинические расстройства тревоги встречались в среднем в два раза чаще у пациенток из группы с высоконормальным уровнем ТТГ в 33,3% случаев, против 16,7% из группы с низконормальным ТТГ. Данные шкал Гамильтона и HDRS подтвердила и шкала тревожности Цунга. (Рис. 12,13)

юо "ч Шкала Гамильтона (HARS)

Нет тревоги Мягкое Манифестное Отказ тревожное расст-во расст-во

Я Группа 1 □ Группа 2

0

■ Группа 1 □ Группа 2

Рис. 12 и 13 Показатели уровней тревожности на начальном этапе исследования по данным Шкалы Гамильтона (HARS) и Цунга

Оценка динамики состояния психо-эмоциональной сферы на фоне уменьшения дозы Ь-Т4 не выявила значительных изменений. В 1 и 1а группах был зафиксирован низкий (норма) уровень как тревожных (93,3% и 86,7% соответственно), так и депрессивных (96,7% и 93,3% соответственно) расстройств. Статистически значимых различий в уровнях тревоги (р = 0,157) и депрессии (р = 0,564) не получено. Результаты тестирования по шкале Гамильтона продемонстрировали полную идентичность изучаемых параметров, как на старте обследования, так и после уменьшения дозы препарата. Только у 16,7% женщин в 1 и 1а группах было выявлено субклиническое тревожное расстройство. В осталь-

ных наблюдениях (76,7%) уровень тревожности соответствовал «нормальным» значениям.

Иная картина наблюдалась при увеличении дозы 1.-Т4 (группы 2 и 2а). При анализе данных установлено, что повышение дозы ЬТ4 в группе с высоконормальным уровнем ТТГ, привело к уменьшению числа женщин с манифестным уровнем тревожных расстройств (р = 0,05). Эти результаты были подтверждены шкалой Гамильтона. Тестирование выявило отсутствие манифестных нарушений тревожности у всех женщин как следствие перевода их из высоконормального в низконормальный диапазон ТТГ.

В то же время модификация дозы существенно не отразилась на уровне депрессивных нарушений у пациенток 2 и 2а групп. Показатели соответствующие норме отмечены у 90% и 93,3% обследованных соответственно (р = 0,564).

Итоговое сравнение двух групп после модификации дозы подтвердила общую тенденцию, полученную при детальном анализе клинической картины. Существенной динамики показателей уровня тревоги и депрессии было сложно ожидать, учитывая достаточно низкие их значения уже на старте исследования. Однако, наметившаяся положительная динамика показателей тревожности и исчезновения манифестных нарушений при увеличении дозы принимаемого 1.-Т4 , вероятно, может рассматриваться в пользу поддержания значений ТТГ в низконормальном интервале.

Существует мнение, что у больных гипотиреозом на фоне заместительной терапии ЬТ4 полного восстановления основных когнитивных функций (эффективности работы, врабатываемости и психологической устойчивости) даже после нормализации уровня ТТГ, не происходит. (\Л/екктд Е. М., 2005) Нами были получены результаты, которые ставят под сомнение это предположение. Однако следует оговориться, что у большинства женщин ни в первой группе с низконормальным ТТГ, ни в

группе с высоконормальными показателями ТТГ, не было зафиксировано сколько-нибудь значимых отклонений от нормы. У абсолютного большинства обследованных имелись хорошие значения по трем основным показателям оценки внимания. При изменении дозы L-T4 и итоговом статистическом анализе основных значений эффективности работы, врабатываемости и психологической устойчивости не было выявлено значимой динамики. Мы согласны с мнением Pollock М.А. et all, 2001 и John Walsh et all., 2006, что краткосрочная и небольшая модификация дозы L-T4 не оказывает существенного влияния на состояние когнитивной функции.

Оценка качества жизни

На старте исследования установлено, что средние показатели качества жизни пациенток 1и 2 групп находятся в средне-высоком диапазоне. Вместе с тем, выявлено, что женщины из группы с высоконормальным ТТГ имели более низкие показатели качества жизни по таким параметрам, как жизненная активность, физическое функционирование, общее состояние здоровья и т.д. (рис. 14)

Физ-ое фун- Рол-ое фун- Инт-остъ Общее сост- Жизненная Социальное Ролевое Психическое Фиа-ий Псих-кий

ие ие боли ние активность функц-ние функц-ние здоровье компонент компонент

здоровья здоровья здоровья

■ Группа! ПГруппа2 (рн) (мн)

Рис. 14 Качество жизни в двух группах на старте исследования

При модификации дозы ЬТ4 показатели качества жизни в группе женщин с изначальным диапазоном ТТГ — 2,1 — 4,0 мЕд/л при переходе в нижненормальный интервал улучшились. Вместе с тем, отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни и в группе с изначально низконормальным уровнем ТТГ. Полученные результаты можно объяснить эффектом врачебного вмешательства и динамического наблюдения. Очевидно, тесный контакт с врачом и более внимательного отношения к существующей проблеме проявился в улучшении общего самочувствия и некоторых показателей качества жизни. Возможно, что имели место и другие факторы , но вышеописанный вариант нам представляется наиболее вероятным.

Итоговое сравнение выявило максимальное сближение показателей качества жизни в обеих группах. Они по-прежнему имели средне-высокий общий показатель, но более яркий ответ на модификацию заместительной терапии отмечен во 2а группе, что практически позволило нивелировать межгрупповые различия. Однако стоит отметить, что изучаемые уровни качества жизни изначально были достаточно высоки, и разница между группами была относительно небольшой.

1. Модификация заместительной дозы Ьтироксина при первичном гипотиреозе, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 — 2,0 мЕд/л) у части пациентов сопровождается уменьшением выраженности симптоматики гипотиреоза, хотя в целом не меняет общую клиническую картину, по сравнению с пациентами, у которых поддерживается высоконормальный уровень ТТГ (2,0 — 4,0 мЕд/л)

2. Уровень ТТГ даже в пределах действующего референсного диапазона (0,4 — 4,0 мЕд/л) напрямую коррелирует с такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как уровень общего холестерина, триглицеридов и гомоцистеина, что косвенно свидетельствует о преимуществах поддержания уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза 1_-тироксином в низконормальном диапазоне.

3. Модификация заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 — 2,0 мЕд/л), приводит к значимому снижению уровня ранних предикторов эндоте-лиальной дисфункции (С-реактивного белка и гомоцистеина), а также сопровождается снижением выраженности тревожных расстройств и повышением ряда показателей качества жизни пациентов.

4. Модификация дозы 1_-тироксина, приводящая к изменению уровня ТТГ внутри действующего референсного диапазона, существенно не влияет на параметры когнитивных функций пациентов.

1. У пациентов с компенсированным гипотиреозом (нормальный ТТГ). у которых сохраняются характерные для него неспецифические жалобы, целесообразна модификация заместительной терапии 1_-тироксином с целью достижения и поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4 — 2,0 мЕд/л).

2. При выявлении у пациентов с первичным гипотиреозом таких факторов сердечно-сосудистого риска, как атерогенная дислипидемия, целесообразно обсуждение модификации заместительной терапии ^тироксином с целью поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4-2,0 мЕд/л).

Список печатных работ по теме диссертации:

1. Подзолкова Н. М., Фадеев В. В., Гвасалия Г. Г., Подзолков А. В., Львова А. Г. Механизмы нарушения менструальной функцией у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом. // Проблемы репродукции.№1 — стр..

2. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.том 5 — N92 — стр. 4 -16.

3. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Оценка динамики показателей ли-пидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции при первичном гипотиреозе в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.том 6 — №3 — стр..

4. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Высоко- и низконормальный уровень ТТГ: клиническая картина, психо-змоциональная сфера и качество жизни пациентов с гипотиреозом. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология.том 6 — №4 — стр.

• ИБС — ишемическая болезнь сердца

• «Ж — качество жизни

• ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

• ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

• ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

• ММА — Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

• О. холестерин — общий холестерин

• св. Т4 — свободный тироксин

• св. ТЗ — свободный трийодтиронин

• СРВ — С — реактивный белок

• СГ — субклинический гипотиреоз

• ТТГ — тиреотропный гормон

• ЩЖ — щитовидная железа

• НАКБ — шкала Гамильтона для оценки тревожности

• НАОБ — госпитальная шкала тревоги и депрессии

• ЭРкороткая форма опросника качества жизни

Подписано в печать: 11.01.11. Тираж: 100 экз.Заказ №Отпечатано в типографии «Реглет», г.Москва, пр-т Вернадского, 39 ; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Подзолков, Андрей Валерьевич :: 2011 :: Москва

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Тиреотропный гормон — «зеркало» щитовидной железы.

1.2. Гипотиреоз: определение и классификация.

1.3. Факторы, воздействующие на уровень ТТГ.

1.4. Определение различий между понятиями «норма» и «референсный диапазон».

1.5. От общего к частному, от популяции к отдельному пациенту.

1.6. Субклинический гипотиреоз: скрытая угроза.

1.7. Сердечно — сосудистая система и липидный обмен при СГ.

1.8. Состояние психо-эмоциональной сферы и когнитивных функций.

1.9. Проблема гипергомоцистеинемии. Новые грани эндотелиальной дисфункции.

1.10. С — реактивный белок. Белок «острой фазы» или самостоятельный инициатор воспаления?.

1.11. Нормативы уровня ТТГ: есть ли смысл в изменениях верхнего предела референсных значений?.

Введение диссертации по теме «Эндокринология», Подзолков, Андрей Валерьевич, автореферат

Диагностика и лечение гипотиреоза остается одной из наиболее актуальных проблем современной эндокринологии. Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. Крупное популяционное исследование ЖАМЕЗ-Ш, в котором были обследованыжителя США в возрасте старше 12 лет, показало, что распространенность гипотиреоза составила 4,6% (0,3% манифестный, 4,3% субклинический).[42] В колорадском популяционном исследовании, в которое были включенычеловека, повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был выявлен у 9,5% всех обследованных, при этом, в зависимости от возраста, распространенность гипотиреоза варьировала от 4 до 21% у женщин и от 3 до 16% у мужчин. Наиболее часто выявлялся субклинический гипотиреоз: в 74% случаев уровень ТТГ составили 5,1-10 мЕд/л, а в 24% превосходил 10 мЕд/л.[14] Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического — примерно, 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. Эти данные позволяют считать, что гипотиреоз является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. [122]

Одной из наиболее актуальных проблем современной тиреоидологии является вопрос целесообразности сужения референсного интервала значений уровня ТТГ. В связи с тем, что в популяции уровень ТТГ 2,0 — 4,0 мЕД/л определяется достаточно редко (около 5%), было высказано предположение, что высоконормальный диапазон значений ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и психо-эмоциональных расстройств).

В зарубежной литературе появились многочисленные публикации с рассуждениями о необходимости снижения верхнего норматива ТТГ, что послужило поводом для разработки рекомендаций Национальной академией клинической биохимии США, вызвавших целый ряд новых работ, посвященных этой проблеме.

Заместительная терапия гипотиреоза подразумевает назначение препаратов левотироксина (Ь-Т4), при этом контрольным параметром, на основании которого делается вывод об адекватности заместительной терапии, является уровень ТТГ. Компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в пределах нормы (0,4 — 4,0 мЕд/л). По аналогии с обсуждением референсного диапазона для уровня ТТГ, в последние годы стал обсуждаться целевой диапазон уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Опять же, базируясь на данных популяционных исследований о низконормальном уровне ТТГ в общей популяции (0,4 — 2,0 мЕд/л), стали высказываться предположения о том, что и целевой уровень ТТГ на фоне заместительной терапии целесообразно также поддерживать низконормальным. Тем не менее, до настоящего времени опубликованы лишь единичные клинические исследования, демонстрирующие преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ по сравнению с высоконормальным, что и определяет актуальность представленной работы.

Оптимизировать заместительную терапию первичного гипотиреоза Ь-тироксином, оценив преимущества и недостатки поддержания уровня ТТГ в низко- (0,4 — 2,0 мЕд/л) и высоконормальном диапазоне (2,0 — 4,0 мЕд/л).

1. Сравнить особенности клинической картины у женщин репродуктивного возраста с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином в зависимости от диапазона значений ТТГ в пределах референсного интервала;

2. Оценить состояние липидного спектра у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

3. Изучить динамику ранних предикторов эндотелиальной дисфункции, (гомоцистеин и С-РБ) у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

4. Выявить изменения в психо-эмоциональной сфере и оценить отклонения в уровнях тревожности и депрессии у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

5. Изучить состояние когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

6. Оценить качество жизни больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

Впервые была произведена оценка липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции у пациенток с гипотиреозом репродуктивного возраста в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. Произведена комплексная оценка состояния психоэмоциональной и когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-Т4. Изучено качество жизни женщин репродуктивного возраста, находящихся на заместительной терапии Ь-Т4 в низко- и высоконормальном диапазоне ТТГ.

Впервые в проспективном исследовании с перекрестным дизайном проведено сравнение клинических проявлений, показателей качества жизни и факторов сердечно-сосудистого риска у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином.

С учетом этого разработаны практические рекомендации по обследованию и ведению пациенток с первичным гипотиреозом. Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ 24 июня 2010 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра Минздравсоцразвития.

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 122 литературных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ»

1. Модификация заместительной дозы Ь-тироксина при первичном гипотиреозе, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 — 2,0 мЕд/л) у части пациентов сопровождается уменьшением выраженности симптоматики гипотиреоза, хотя в целом не меняет общую клиническую картину, по сравнению с пациентами, у которых поддерживается высоконормальный уровень ТТГ (2,0 — 4,0 мЕд/л)

2. Уровень ТТГ даже в пределах действующего референсного диапазона (0,4 -4,0 мЕд/л) напрямую коррелирует с такими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, как уровень общего холестерина, триглицеридов и гомоцистеина, что косвенно свидетельствует о преимуществах поддержания уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза Ь-тироксином в низконормальном диапазоне.

3. Модификация заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 — 2,0 мЕд/л), приводит к значимому снижению уровня ранних предикторов эндотелиальной дисфункции (С-реактивного белка и гомоцистеина), а также сопровождается снижением выраженности тревожных расстройств и повышением ряда показателей качества жизни пациентов.

4. Модификация дозы Ь-тироксина, приводящая к изменению уровня ТТГ внутри действующего референсного диапазона, существенно не влияет на параметры когнитивных функций пациентов.

1. У пациентов с компенсированным гипотиреозом (нормальный ТТГ), у которых сохраняются характерные для него неспецифические жалобы, целесообразна модификация заместительной терапии Ь-тироксином с целью достижения и поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4

2. При выявлении у пациентов с первичным гипотиреозом таких факторов сердечно-сосудистого риска, как атерогенная дислипидемия, целесообразно обсуждение модификации заместительной терапии Ь-тироксином с целью поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4 -2,0 мЕд/л).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Подзолков, Андрей Валерьевич

1. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. Jama 2002. -Vol. 288. № 16. — PP..

2. Althaus B. U., Staub J. J., Ryff-De Leche A., Oberhansli A., Stahelin H. B. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease. Clinical endocrinology 1988. Vol. 28. — № 2. — PP..

3. Bataille R., Klein B. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo. Arthritis and rheumatism 1992. Vol. 35. — № 8. — PP..

4. Benson E. S. The concept of the normal range. Human pathology 1972. Vol. 3. — № 2. -PP..

5. Benvenga S., Bartolone L., Pappalardo M. A., Russo A., Lapa D., Giorgianni G., Saraceno G., Trimarchi F. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008. Vol. 18. — № 3. — PP..

6. Biondi B., Cooper D. S. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction. Endocr Rev 2007. Vol. — №. — PP.

7. Bono G., Fancellu R., Blandini F., Santoro G., Mauri M. Cognitive and affective status in mild hypothyroidism and interactions with L-thyroxine treatment. Acta neurologica Scandinavica 2004. Vol. 110. — № 1. — PP. 59-66.

8. Bottner M., Christoffel J., Rimoldi G., Wuttke W. Effects of long-term treatment with resveratrol and subcutaneous and oral estradiol administration on the pituitary-thyroid-axis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006. Vol. 114. — № 2. — PP. 82-90.

9. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridgway E. C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Archives of internal medicine 2000. Vol. 160. — № 4. — PP..

10. Caron P., Calazel C., Parra H. J., Iloff M., Louvet J. P. Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothyroidism: the effect of L-thyroxine therapy. Clinical endocrinology 1990. -Vol. 33.-№4.-PP..

11. Cooper D. S., Halpern R., Wood L. C., Levin A. A., Ridgway E. C. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. Annals of internal medicine 1984. Vol. 101. — № 1. — PP. 18-24.

12. Cushing G. W. Subclinical hypothyroidism. Understanding is the key to decision making. Postgraduate medicine 1993. Vol. 94. — № 1. — PP. 95-97,,.

13. Danese M. D., Powe N. R., Sawin C. T., Ladenson P. W. Screening for mild thyroid failure at the periodic health examination: a decision and cost-effcctiveness analysis. Jama 1996. -Vol. 276. № 4. — PP..

14. Davis J. D., Tremont G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva endocrinologica 2007. Vol. 32. — № 1. — PP. 49-65.

15. Diez J. J., Iglesias P., Burman K. D. Spontaneous normalization of thyrotropin concentrations in patients with subclinical hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. — № 7. — PP..

16. Ford E. S., Giles W. H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2000. Vol. 20. — № 4. — PP..

17. Fu W. Y., Dudman N. P., Perry M. A., Wang X. L. Homocysteine attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo. Atherosclerosis 2002. Vol. 161. — № 1. — PP..

18. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. The New England journal of medicine 1999. Vol. 340. — № 6. — PP..

19. Genser D., Prachar H., Hauer R., Halbmayer W. M., Mlczoch J., Elmadfa I. Relation of homocysteine, vitamin B(12), and folate to coronary in-stent restenosis. The American journal of cardiology 2002. Vol. 89. — № 5. — PP..

20. Glass C. K., Witztum J. L. Atherosclerosis, the road ahead. Cell 2001. Vol. 104. — № 4. -PP..

21. Gupta A., Sinha R. S. Echocardiography changes and alterations in lipid profile in cases of subclinical and overt hypothyroidism. The Journal of the Association of Physicians of India 1996. Vol. 44. — № 8. — PP. 546,.

22. Gursoy A., Ozduman Cin M., Kamel N., Gullu S. Which thyroid-stimulating hormone level should be sought in hypothyroid patients under L-thyroxine replacement therapy? International journal of clinical practice 2006. Vol. 60. — № 6. — PP..

23. Haggerty J. J., Jr., Stern R. A., Mason G. A., Beckwith J., Morey C. E., Prange A. J., Jr. Subclinical hypothyroidism: a modifiable risk factor for depression? The American journal of psychiatry 1993. Vol. 150. — № 3. — PP..

24. Hayden M. R., Tyagi S. C. Homocysteine and reactive oxygen species in metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and atheroscleropathy: the pleiotropic effects of folate supplementation. Nutrition journal 2004. Vol. 3. — №. — PP. 4.

25. Henny J. The IFCC recommendations for determining reference intervals: strengths and limitations. Laboratoriums Medizin 2009. Vol. 33. — № 2. — PP. 45-51.

26. Rowland R. H. Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. The Journal of clinical psychiatry 1993. Vol. 54. — № 2. -PP. 47-54.

27. Jensovsky J., Ruzicka E., Spackova N., Hejdukova B. Changes of event related potential and cognitive processes in patients with subclinical hypothyroidism after thyroxine treatment. Endocrine regulations 2002. Vol. 36. — № 3. — PP..

28. Joffe R. T., Levitt A. J. Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. Psychoneuroendocrinology 1992. Vol. 17. — № 2-3. — PP..

29. Kahaly G. J. Cardiovascular and atherogenic aspects of subclinical hypothyroidism. Thyroid 2000. Vol. 10. — № 8. — PP..

30. Karmisholt J., Andersen S., Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism. Thyroid 2008. Vol. 18. — № 3. — PP..

31. Karmisholt J., Andersen S., Laurberg P. Interval between tests and thyroxine estimation method influence outcome of monitoring of subclinical hypothyroidism. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2008. Vol. 93. — № 5. — PP..

32. Kraus R. P., Phoenix E., Edmonds M. W., Nicholson I. R., Chandarana P. C., Tokmakejian S. Exaggerated TSH responses to TRH in depressed patients with "normal" baseline TSH. The Journal of clinical psychiatry 1997. Vol. 58. — № 6. — PP..

33. Kung A. W., Pang R. W., Janus E. D. Elevated serum lipoprotein(a) in subclinical hypothyroidism. Clinical endocrinology 1995. Vol. 43. — № 4. — PP..

34. Laryea E. A. Subclinical hypothyroidism. To treat or not to treat. Canadian family physician Medecin de famille canadien 1993. Vol. 39. — №. — PP.,.

35. Lilja J. J., Laitinen K., Neuvonen P. J. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. British journal of clinical pharmacology 2005. Vol. 60. — № 3. — PP..

36. Lopez-Quesada E., Vilaseca M. A., Lailla J. M. Plasma total homocysteine in uncomplicated pregnancy and in preeclampsia. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 2003. Vol. 108. — № 1. — PP. 45-49.

37. Luboshitzky R., Aviv A., Herer P., Lavie L. Risk factors for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid 2002. Vol. 12. — № 5. — PP..

38. Malvano R., Chiecchio A., Borsa M., Messeri G. The uncertainty associated with the predictive value of test results. Clin Chem Lab Med 1998. Vol. 36. — № 7. — PP..

39. Mayer E. L., Jacobsen D. W., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology 1996. Vol. 27. — № 3. — PP..

40. Mazokopakis E. E., Chatzipavlidou V. Hashimoto's thyroiditis and the role of selenium. Current concepts. Hellenic journal of nuclear medicine 2007. Vol. 10. — № 1. — PP. 6-8.

41. McCully K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. The American journal of pathology 1969. Vol. 56. — № 1. — PP..

42. Meier C. A., Maisey M. N. Lowry A., Muller J., Smith M. A. Interindividual differences in the pituitary-thyroid axis influence the interpretation of thyroid function tests. Clinical endocrinology 1993. Vol. 39. — № 1. — PP..

43. Miller M. J., Pan C., Barzel U. S. The prevalence of subclinical hypothyroidism in adults with low-normal blood thyroxine levels. New York state journal of medicine 1990. Vol. 90. -№ 11. — PP..

44. Moat S. J., Lang D., McDowell I. F., Clarke Z. L„ Madhavan A. K., Lewis M. J., Goodfellow J. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. The Journal of nutritional biochemistry 2004. Vol. 15. — № 2. — PP. 64-79.

45. Monzani F., Del Guerra P., Caraccio N., Pruneti C. A., Pucci E., Luisi M., Baschieri L. Subclinical hypothyroidism: neurobehavioral features and beneficial effect of L-thyroxine treatment. The Clinical investigator 1993. Vol. 71. — № 5. — PP..

46. Moshal K. S., Camel C. K„ Kartha G. K„ Steed M. M„ Tyagi N. Sen U„ Kang Y. J.„ Lominadze D., Maldonado C., Tyagi S. C. Cardiac dys-synchronization and arrhythmia in hyperhomocysteinemia. Current neurovascular research 2007. Vol. 4. — № 4. — PP..

47. Nystrom E., Caidahl K., Fager G., Wikkelso C., Lundberg P. A., Lindstedt G. A doubleblind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with 'subclinical' hypothyroidism. Clinical endocrinology 1988. Vol. 29. — № 1. — PP. 63-75.

48. Parle J. V., Maisonneuve P., Sheppard M. C., Boyle P., Franklyn J. A. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001. Vol. 358. — № 9285. — PP..

49. Ridker P. M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001. Vol. 103. -№ 13. — PP..

50. Romijn J. A., Smit J. W., Lamberts S. W. Intrinsic imperfections of endocrine replacement therapy. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2003. Vol. 149. — № 2. — PP. 91-97.

51. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease. American heart journal 1999. Vol. 138. — № 5 Pt 2. — PP. S.

52. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. The New England journal of medicine 1999. Vol. 340. — № 2. — PP..

53. Samuels M. H. Subclinical thyroid disease in the elderly. Thyroid 1998. Vol. 8. — № 9. -PP..

54. Sawin C. T. Subclinical hypothyroidism in older persons. Clinics in geriatric medicine 1995. -Vol. 11.-№2. -PP..

55. Shastry S., Tyagi N. Hayden M. R., Tyagi S. C. Proteomic analysis of homocysteine inhibition of microvascular endothelial cell angiogenesis. Cellular and molecular biology (Noisy-le-Grand, France) 2004. Vol. 50. — № 8. — PP..

56. Skinner G. R., Thomas R., Taylor M., Sellarajah M., Bolt S., Krett S., Wright A. Thyroxine should be tried in clinically hypothyroid but biochemically euthyroid patients. BMJ (Clinical research ed 1997. Vol. 314. — № 7096. — PP. 1764.

57. Spielhagen C. B. K., Krebs A., Wallaschofski H. Reference values for thyroid function tests during pregnancy. Laboratoriums Medizin 2009. Vol. 33. — № 1. — PP.

58. Stampfer M. J., Malinow M. R. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? The New England journal of medicine 1995. Vol. 332. — № 5. — PP..

59. Strandberg T. E., Tilvis R. S. C-reactive protein, cardiovascular risk factors, and mortality in a prospective study in the elderly. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 2000. -Vol. 20. № 4. — PP..

60. Surks M. I., Goswami G., Daniels G. H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. — № 9. -PP..

61. Tawakol A., Omland T., Gerhard M., Wu J. T., Creager M. A. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997. -Vol. 95.-№ 5.-PP..

62. Vanhaelst L., Neve P., Chailly P., Bastenie P. A. Coronary-artery disease in hypothyroidism. Observations in clinical myxoedema. Lancet 1967. Vol. 2. — № 7520. -PP..

63. Volzke H., Alte D., Kohlmann T., Ludemann J.? Nauck M., John U., Meng W. Reference intervals of serum thyroid function tests in a previously iodine-deficient area. Thyroid 2005. -Vol. 15. № 3. — PP..

64. Volzke H., Robinson D. M., Schminke U., Ludemann J., Rettig R., Felix S. B., Kessler C., John U., Meng W. Thyroid function and carotid wall thickness. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2004. Vol. 89. — № 5. — PP..

65. Wartofsky L., Dickey R. A. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2005. Vol. 90. — № 9. -PP..

66. Weir D. G., Scott J. M. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular and related disease: nutritional implications. Nutrition research reviews 1998. Vol. 11. — № 2. — PP..

67. Woods A., Brull D. J., Humphries S. E., Montgomery H. E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. European heart journal 2000. Vol. 21. — № 19. — PP..

68. Zwaka T. P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001. Vol. 103. — № 9.-PP..

69. Верткин A. Jl. Т. А. В. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных. Фарматека 2007. Vol. 15. — №. — PP. 10-14.

70. Воронцов В. Л., Смирнова О. И. Особенности течения атеросклероза у больных, страдающих гипотиреозом. Клинический вестник 1997. Vol. — № 2. — PP. 64-67.

71. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: Учебник для студентов медицинских вузов. Москва: Медицина; 2000.

72. Костюченко Г.И. Б. 3. С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике. Пособие для врачей. Москва; 2003.118.119.120.121. 122.

73. Фадеев В.В. Нормативы уровня ТТГ: нужны ли изменения? Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2004. Vol. — № 3. — PP. 5-9.

74. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. Москва: РКИ Северо-пресс; 2002. 216 р.

Источник: http://medical-diss.com/medicina/optimizatsiya-zamestitelnoy-terapii-pervichnogo-gipotireoza-otsenka-preimuschestv-i-nedostatkov-podderzhaniya-urovnya-ttg-1